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纳米药物激活曲线决定了取决于肿瘤c-Myc表达的功效

2021-03-08 23:24:03 健康 来源:

纳米化学创新中心在ACS Nano上与耳鼻喉科学和头颈外科的Yu Matsumoto教授小组以及东京大学生物工程学系的Horacio Cabral教授小组一起报告说,聚合纳米技术的功效已经开发出具有不同药物活化特性的胶束取决于c-Myc的表达水平,c-Myc是主要的原癌基因之一。

已知c-Myc参与癌细胞增殖和血管生成并改变细胞周期,抑制正常细胞分化,并促进癌症转移。它是一种典型的原癌基因,可调节与生长因子相关的许多基因,并且已知与许多癌症的发生有关,例如伯基特淋巴瘤中的染色体易位。因此,针对这种可以直接攻击癌症干细胞的转录因子的抗癌药物正在全世界范围内进行药物发现研究。但是,由于胚胎致死性发生在c-Myc基因敲除小鼠中,因此c-Myc被认为是活细胞的必需基因,选择性递送至癌组织是开发其抑制剂的重要关键。此外,c-Myc也被认为是iPS细胞初始诱导所必需的因子。

在这项研究中,JQ1H是典型的间接c-Myc抑制剂JQ1H的结构类似物,被封装在功能性纳米胶束中,并对其功效进行了评估。JQ1与称为BRD4的溴结构域蛋白结合,该蛋白与调控c-Myc表达的RNA聚合酶II的激活有关,从而强烈抑制了该物流。结果,RNA聚合酶的活性减弱并且c-Myc表达下调。尽管JQ1因其强大的基因表达抑制作用而有望作为有前途的表观基因组药物,但由于其快速的肾脏排泄和给药后的快速清除,其在体内的半衰期非常短。此外,JQ1几乎不溶于水。JQ1的这些特性成为发展为有效药物的重要问题。迄今为止,在纳米医学创新中心(iCONM)上开发的用于治疗癌症的聚合物纳米胶束(1)稳定封装的药物,(2)抑制肾脏排泄,(3)EPR(选择性递送至癌组织) )介导的肿瘤蓄积,以及(4)基于肿瘤酸中毒的药物释放。这次,我们证实了使用配备JQ1的纳米胶束在移植有舌癌,黑素瘤和胰腺癌的小鼠中具有良好的抗肿瘤活性。

全身注射后,含有JQ1H的纳米胶束由于所谓的EPR效应而从血管泄漏到肿瘤组织中。肿瘤组织富含乳酸由于其糖酵解作用增强,并且比正常组织酸性更高。在这项工作中,制备了两种类型的纳米胶束。一种是使用3-氨基丙醛(脂肪醛)接头将疏水性JQ1H与由亲水性聚乙二醇嵌段和疏水性聚氨基酸嵌段组成的两亲性嵌段聚合物连接,另一种是通过对氨基甲基苯甲醛将JQ1H与聚合物连接的胶束(芳香醛)接头。合成了两亲性嵌段聚合物,并将其用作纳米胶束的基础材料。当它在水中自组装成胶束结构并施用于荷瘤小鼠时,获得了抗肿瘤活性。

当连接基是脂族醛时或当它是芳族醛时,药物的释放方式取决于酸度而有很大不同。前者迅速释放药物,而后者则缓慢释放药物。因此,前者被命名为FR-JQ1H / m,后者被命名为SR-JQ1H / m。这些纳米胶束的抗肿瘤活性根据c-Myc的表达水平而有很大差异。FR-JQ1H / m对c-Myc高表达的肿瘤更有效,而SR-JQ1H / m对c-Myc低表达的肿瘤更有效。

未来,我们相信根据生物标记物的表达水平选择纳米胶束将是实现个性化医学和体内医院的重要一步。


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